直接活化有机分子中广泛存在的碳氢（C-H）键并进一步反应，可以经济高效地将烷烃等石油化工原料转化为高附加值的精细化学品。但C-H键具有较高键能和强惰性，在温和条件下实现其裂解和官能团化长期以来都是合成化学中的重要挑战，因此C-H键活化被誉为有机化学中的“圣杯”。而“圣杯”上的明珠则是精准地实现有机分子特定位点上C-H键的选择性活化，这是有机合成方法学的历史难题也是当前的研究热点。其中利用C-H键活化直接构建碳硼（C-B）键尤其引人注意，这是因为C-H键活化无需预先官能化，而且成功插入硼基团后可以很容易实现多种化学官能团化修饰，在药物化学和功能材料等方面具有重要的潜在合成化学价值。而对于C(sp³)-H键硼基化，特别是简单烷烃末端C-H键选择性转化，迄今为止并没有经济、温和且高效的策略，仅有的几个例子也局限于特殊的底物或者需要贵金属催化剂参与以及苛刻的反应条件。

       近日，我校化学学院胡鹏教授团队在末端C(sp³)-H键硼基化反应方面取得重要突破。该团队成功发展了一种光催化分子间自由基采样（radical sampling）策略，在惰性C-H键化学转化方面实现“百步穿杨”“精确制导”。这种转化方法使用廉价的铁基光催化体系促进可逆的氢原子转移过程（Hydrogen atom transfer, HAT），反应条件简单、环境友好，能够缩短反应步骤，不仅可以将简单烷烃区域选择性硼基化生成精细化学品，还可以用于多种化合物的快速精准后期修饰，有望加快药物分子研发。该成果以研究论文形式发表在Science期刊上，题为“Terminal C(sp³)-H borylation through intermolecular radical sampling”（Wang et al., Science 2024, 383, 537–544）。团队成员王淼为论文第一作者，胡鹏教授为论文通讯作者。

        控制C-H键活化的区域选择性是该研究的难点，以往研究人员通常采用先活化烷烃某个特定位置上C-H键再进行反应的方式，其反应选择性不尽如人意。在该研究中，胡鹏教授团队选择先对C-H键进行无差别的活化，生成各类碳自由基中间体后，再利用反应试剂的位阻效应，选择性识别特定的自由基并进行后续反应，其他未反应的自由基则重新转化为烷烃原料（如图1）。这种新方法大大降低了C-H键选择性官能团化的难度，作者通过大量条件筛选，以双联邻苯二酚硼酸酯（B₂cat₂）作为限制试剂，正己烷作为模型底物，尝试使用不同亚砜在FeCl₃催化体系和近紫外光（400 nm）照射条件下反应，最终实现了无支链烷烃和具有不同空间位阻的底物的区域选择性末端C(sp³)–H硼基化。该策略提供了一种简单方便的方法，通过光催化体系经HAT过程实现区域选择性C(sp³)–H键功能化，甚至适用于具有小空间位阻的反应底物，也在多种药物衍生物和复杂分子的后期烷基硼化反应中展示了实际应用价值。

图1 通过可逆HAT与自由基采样实现非支链烷烃中C(sp³)-H键选择性官能团化（见原文Fig. 1C）

       作者进行了详细的机理验证实验以获得对该光催化体系更全面的认识，包括亚砜充当末端氧化剂导致二苯硫醚中间体的形成（图2A，左）、碳自由基的形成（图2A，右）以及氯自由基的产生（图2B），并通过测定光催化体系量子产率和光开/关实验排除了自由基链反应机理。为研究对非支化底物独特选择性，作者开展了一系列动力学同位素效应（KIE）实验。使用环己烷（28a）和全氘代环己烷-d₁₂(28a-d)以并行（图2C）和混合模式（图2D）进行KIE实验。在混合模式KIE实验中，作者使用分析测试中心的高分辨气相色谱-质谱联用仪（HR GC-MS，EI-Q Exactive GC，ThermoFisher Scientific）检测到H-D交换的硼化产物28-d₉和28-d₁₀，有力地证实体系发生了可逆的HAT过程。由于不同H-D交换数量的28-d₉、28-d₁₀、28-d₁₁在气相色谱中保留时间（retention time，rt）相同，在GC-MS的总离子流色谱图中谱峰重叠，对此作者巧妙地利用HR GC-MS获取目标分子的¹¹B同位素峰的提取离子色谱图进行几种H-D交换产物的产率测定（图3）。同样地，以直链辛烷（4a）及全氘代辛烷（4a-d₁₈）作为底物进行反应（图2E），利用EI-HR-GC-MS检测到一系列H-D交换底物（4a-d₁，4a-d₁₆-d₁₈）和硼化产物（4-d₁-d₂，4-d₁₃-d₁₇）也表明了可逆的HAT过程；比较不同H-D交换底物、产物比值，说明烷基自由基和氢原子给体间存在强KIE效应；以不同氢原子给体反应并比较H-D交换底物比率，确定了亚砜与BcatOH的复合物是可能的氢原子给体（图2F）。最终，论文提出了一种烷烃选择性硼基化的机理，具体是光激发[FeCl₄]^-发生LMCT释放氯自由基，随后在末端位置选择性硼基化初级自由基中间体，并伴随着其他自由基可逆HAT的过程。这种自由基采样过程是根据空间位阻实现区域选择性方式进行的。分析测试中心质谱与生命分析平台闫素君高级实验师为论文中HR GC-MS的测试与数据解析提供重要支撑，助力该研究的反应机理推导，为此作者在论文中表示特别致谢（图4）。

图2 机理研究（部分，见原文Fig.4）

图3 KIE实验中 H-D交换产物的HR GC-MS总离子流色谱图与提取离子色谱图（部分，见原文SI-4.7）

图4 论文致谢

       为展示该方法的实用性，作者使用流动反应器测试以环己烷和正己烷为底物进行大规模反应，证明在反应过程中没有发生显著的副反应。为测定产物中痕量催化剂杂质含量，作者使用分析测试中心的电感耦合等离子体质谱（ICP-MS，iCAP Qc，ThermoFisher Scientific，点击下划线查看仪器详情）进行残留Fe元素的定量分析，发现产物中仅有痕量Fe存在（图5）。中心无机与元素分析平台刘洪涛正高级实验师为该研究中相关样品的低本底前处理及痕量元素定量分析提供精准服务与技术支撑。

图5 产物Fe元素残留测试

       近年来，分析测试中心不断加强仪器功能拓展和技术方法创新，以高水平的测试服务扎实支撑学校学科建设与发展。更多仪器设备介绍，可点击中心网站“仪器介绍”栏目查看。

论文题目：Terminal C(sp³)-H borylation through intermolecular radical sampling

发表期刊：《Science》

支撑设备：

高分辨气相色谱-质谱联用仪

电感耦合等离子体质谱仪

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adj9258